Wahrscheinlich kommen bereits im Gefolge der Römer die ersten Juden an den Rhein. Im Mittelalter bilden die Städte Mainz, Worms und Speyer das geistige Zentrum des europäischen Judentums. Verfolgung und Vertreibung führen zur Auflösung der einst blühenden jüdischen Gemeinden entlang des Rheins.

Seit Anfang des 18. Jahrhunderts leben Juden in Essenheim. Im Jahr 1816, als die Provinz Rheinhessen gebildet wird, wohnen etwa 30 Juden im Ort. Unter der französischen Herrschaft erhalten sie Bürgerrechte, diese gelten anschließend auch in der Provinz Rheinhessen fort. Die Zahl der Juden steigt weiter an und bald gründet sich eine eigenständige jüdische Gemeinde mit einer Synagoge und einem Religionslehrer.

Die größten Familien sind Urnstein, Mayer, Goldmann und Stern. Sie alle sind als Kaufleute, Händler und Makler tätig und vielfach in das Gemeinde- und Vereinsleben integriert. Trotzdem gibt es auch immer wieder Anfeindungen und antisemitische Stimmungen, die zur Abwanderung in die Städte oder ins Ausland führen.

Nach der Machtübernahme durch die Nationalsozialisten 1933 verlassen die meisten noch verbliebenen Essenheimer Juden ihren Heimatort. Die Synagoge wird 1936 verkauft. Die letzte jüdische Familie in Essenheim flieht nach der Reichspogromnacht 1938 nach Argentinien.

Viele der in Mainz und in anderen Städten lebenden ehemaligen Essenheimer Juden werden in den Osten deportiert und mindestens 15 von ihnen in den Vernichtungslagern ermordet. Im März 2016 werden zur Erinnerung an die Opfer der Verfolgung Stolpersteine in Essenheim verlegt.

Nur wenige der Überlebenden und deren Angehörige kehren später für Kurzbesuche in ihre alte Heimat zurück.